+
La teofillina La teofillina Descrizione Teofillina (anidro) a rilascio prolungato compresse in un sistema a rilascio controllato consente un intervallo di dosaggio di 24 ore per i pazienti appropriati. La teofillina è strutturalmente classificato come metilxantina. Si presenta come un bianco, inodore, polvere cristallina con un sapore amaro. Anidro teofillina ha il nome chimico 1H-Purine-2,6-dione, 3,7-diidro-1,3-dimetil-, ed è rappresentato dalla seguente formula di struttura: La formula molecolare di teofillina anidra è C 7 H 8 N 4 O 2 con un peso molecolare di 180.17. Ogni compressa a rilascio prolungato per la somministrazione orale contiene 400 o 600 mg di anidro teofillina. Ingredienti inattivi: alcool cetostearil, idrossietilcellulosa, magnesio stearato, povidone e talco. Teofillina - Farmacologia Clinica Meccanismo d'azione: teofillina ha due azioni distinte nelle vie aeree dei pazienti con ostruzione reversibile; il rilassamento muscolo liscio (cioè broncodilatazione) e la soppressione della risposta delle vie aeree a stimoli (vale a dire non-broncodilatatore effetti profilattici). Mentre i meccanismi di azione della teofillina non sono noti con certezza, studi su animali suggeriscono che broncodilatazione è mediata dall'inibizione di due isoenzimi della fosfodiesterasi (PDE III e, in misura minore, PDE IV), mentre non broncodilatatori azioni profilattici sono probabilmente mediata attraverso uno o più differenti meccanismi molecolari, che non comportano l'inibizione della PDE III o antagonismo dei recettori dell'adenosina. Alcuni degli effetti avversi associati con teofillina sembrano essere mediata dalla inibizione della PDE III (ad esempio ipotensione, tachicardia, mal di testa, vomito e) e l'antagonismo del recettore adenosina (ad esempio alterazioni del flusso sanguigno cerebrale). La teofillina aumenta la forza di contrazione dei muscoli del diaframma. Questa azione sembra essere dovuto alla valorizzazione di assorbimento del calcio attraverso un canale adenosina-mediata. Siero Concentrazione Effetto di relazione: broncodilatazione avviene nel range di concentrazione sierica teofillina da 5 a 20 mcg / mL. Clinicamente importante miglioramento nel controllo dei sintomi è stata trovata nella maggior parte degli studi per richiedere concentrazioni & gt teofillina picco di siero; 10 mcg / ml, ma i pazienti con malattia lieve possono beneficiare di concentrazioni più basse. A concentrazioni sieriche di teofillina & gt; 20 mcg / ml, sia la frequenza e la gravità delle reazioni avverse aumentare. In generale, il mantenimento di picchi di concentrazione sierica di teofillina tra 10 e 15 mcg / mL raggiungerà la maggior parte della droga & rsquo; s potenziale beneficio terapeutico, riducendo al minimo il rischio di eventi avversi gravi. farmacocinetica Sommario: La teofillina è rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale in massello di forma di dosaggio orale soluzione o a rilascio immediato. La teofillina non subisce alcuna eliminazione pre-sistemica apprezzabile, distribuisce liberamente nei tessuti senza grassi ed è ampiamente metabolizzato nel fegato. La farmacocinetica della teofillina variano ampiamente tra i pazienti simili e non possono essere previsti per età, sesso, peso corporeo o altre caratteristiche demografiche. Inoltre, certe malattie concomitanti e alterazioni nella fisiologia normale (vedi tabella I) e la co-somministrazione di altri farmaci (vedi tabella II) possono alterare in modo significativo le caratteristiche farmacocinetiche della teofillina. All'interno-variabilità nel metabolismo è stata riportata anche in alcuni studi, specialmente nei pazienti acuti. Si tratta, quindi, raccomanda che le concentrazioni sieriche di teofillina essere misurati frequentemente nei pazienti acuti (ad esempio a intervalli di 24 ore) e periodicamente in pazienti che ricevono terapia a lungo termine, ad esempio da 6 a 12 intervalli di un mese. Più frequenti misurazioni devono essere effettuate in presenza di qualsiasi condizione che possa alterare significativamente teofillina gioco (vedi PRECAUZIONI, esami di laboratorio). TABELLA I. Media e gamma di clearance totale e l'emivita della teofillina legata all'età e stati fisiologici alterati. &parà; &parà; Per varie popolazioni del Nord America di pazienti provenienti da dati di letteratura. Le differenze di requisiti di eliminazione e conseguente dosaggio sono stati osservati tra gli altri popoli. * Clearance rappresenta il volume di sangue completamente eliminato della teofillina dal fegato in un minuto. I valori riportati sono stati generalmente determinati a concentrazioni sieriche di teofillina & lt; 20 mcg / mL; distanza può diminuire e l'emivita può aumentare a concentrazioni sieriche più elevate a causa di farmacocinetica non lineare. & Pugnale; & pugnale; gamma riportate o autonomia stimata (media & plusmn; 2 SD) ove l'estensione reale non ha riferito. & Pugnale; NR = non riportato o no riportato in un formato comparabile. **Mediano Uno studio a dose singola in 15 normali digiuno volontari di sesso maschile la cui intrinseca eliminazione emivita media teofillina è stata verificata da un prodotto teofillina liquido da 6.9 & plusmn; 2.5 ore (SD) sono stati somministrati due o tre 400 mg teofillina (anidro) a rilascio prolungato compresse. La biodisponibilità relativa della teofillina (anidro) a rilascio prolungato compresse indicato a digiuno rispetto ad un prodotto a rilascio immediato era del 59%. Picco i livelli sierici di teofillina si sono verificati a 6.9 & plusmn; 5.2 ore (SD), con un livello di picco normalizzato (a 800 mg) essendo 6.2 & plusmn; 2.1 (SD). L'apparente emivita di eliminazione per la 400 mg teofillina (anidro) a rilascio prolungato compresse era 17.2 & plusmn; 5.8 (SD) ore. La farmacocinetica allo steady-state sono state determinate in uno studio in 12 pazienti a digiuno con malattia polmonare ostruttiva cronica reversibili. Tutti sono stati trattati con 400 mg due teofillina (anidro) a rilascio prolungato compresse dato una volta al giorno al mattino e un rilascio controllato del prodotto BID di riferimento somministrata come due compresse da 200 mg dato 12 ore di distanza. I parametri farmacocinetici ottenuti per teofillina (anidro) compresse a rilascio prolungato somministrato a dosi di 800 mg una volta al giorno al mattino erano praticamente identici ai parametri corrispondenti per il farmaco di riferimento quando somministrato come 400 mg BID. In particolare, l'AUC, Cmax e valori di C min ottenuti in questo studio sono stati i seguenti: Teofillina (anidro) a rilascio prolungato compresse 800 mg ogni 24 ore & plusmn; SD Riferimento Drug 400 mg ogni 12 ore & plusmn; SD AUC, (da 0 a 24 ore), hr mcg / mL C max - C min diff. studi monodose in cui i soggetti sono stati tenuti a digiuno per dodici (12) ore prima e altri quattro (4) ore dopo somministrazione, hanno dimostrato la biodisponibilità ridotta rispetto alla somministrazione di cibo. Uno studio a dose singola in 20 volontari sani dosati con due (2) 400 mg compresse al mattino, a fronte di dosaggio in queste condizioni di digiuno con dosaggio immediatamente prima di una colazione standardizzata (769 calorie, composta da 97 grammi di carboidrati, 33 grammi di proteine e 27 grammi di grasso). A stomaco pieno, i parametri farmacocinetici sono stati: AUC = 231,7 & plusmn; 92,4 mcg h / mL, C max = 8.4 & plusmn; 2.6 mcg / ml, T max = 17,3 & plusmn; 6.7 ore. In condizioni di digiuno, tali parametri sono stati AUC = 141.2 & plusmn; 6.53 mcg h / mL, C max = 5.5 & plusmn; 1.5 mcg / ml, T max = 6.5 & plusmn; 2.1 ore. Un altro studio a dose singola in 21 volontari sani, dosato in serata, rispetto digiuno per un alto contenuto calorico standard, ad alta pasto ricco di grassi (870 a 1.020 calorie, composta da 33 grammi di proteine, 55 e 75 grammi di grasso, 58 grammi di carboidrati). Nei soggetti del braccio di digiuno ricevuto uno teofillina (anidro) a rilascio prolungato Tablet 400 mg al 20:00 dopo otto ore di digiuno seguito da altri quattro ore di digiuno. Nel braccio della Fed, i soggetti sono stati ancora una volta dosati con una 400 mg teofillina (anidro) a rilascio prolungato Tablet, ma a 20:00 subito dopo il pasto alto contenuto di grassi standardizzato citata. I parametri farmacocinetici (normalizzati a 800 mg) alimentati erano AUC = 221.8 & plusmn; 40,9 mcg h / mL, C max = 10.9 & plusmn; 1.7 mcg / ml, T max = 11.8 & plusmn; 2.2 ore. Nel braccio di digiuno, i parametri farmacocinetici (normalizzati a 800 mg) sono stati AUC = 146.4 & plusmn; 40,9 mcg h / mL, C max = 6.7 & plusmn; 1.7 mcg / ml, T max = 7.3 & plusmn; 2.2 ore. Così, la somministrazione di un'unica teofillina (anidro) dosi a rilascio prolungato a volontari sani sani, in condizioni di digiuno prolungato (almeno 10 ore prima della somministrazione digiuno notturno seguito da altri quattro (4) ore di digiuno dopo il dosaggio) si traduce in una diminuzione biodisponibilità. Tuttavia, non vi era alcuna fallimento di questo sistema di consegna che porta a un improvviso e inaspettato rilascio di una grande quantità di teofillina con teofillina (anidro) a rilascio prolungato compresse anche quando sono somministrati con un alto contenuto di grassi, ad alto contenuto calorico pasto. Studi simili sono stati condotti con 600 mg di teofillina (anidro) a rilascio prolungato Tablet. Uno studio a dose singola in 24 soggetti con clearance teofillina consolidata di & le; 4 l / h, rispetto alla valutazione farmacocinetica di una 600 mg teofillina (anidro) a rilascio prolungato Tablet e uno e mezzo 400 mg teofillina (anidro) estesa Compresse - RELEASE sotto la federazione (con una dieta standard alto contenuto di grassi) e le condizioni di digiuno. I risultati di questo studio randomizzato crossover a 4 vie dimostrano la bioequivalenza dei 400 mg e 600 mg di teofillina (anidro) a rilascio prolungato compresse. A stomaco pieno, i risultati di farmacocinetica per l'uno e mezzo a 400 mg erano AUC = 214,64 & plusmn; 55.88 mcg h / mL, C max = 10.58 & plusmn; 2.21 mcg / ml e T max = 9.00 & plusmn; 2,64 ore, e per la tavoletta da 600 mg erano AUC = 207,85 & plusmn; 48,9 mcg h / mL, C max = 10.39 & plusmn; 1.91 mcg / ml e T max = 9,58 & plusmn; 1.86 ore. In condizioni di digiuno i risultati di farmacocinetica per l'uno e 400 un mezzo mg compresse erano AUC = 191,85 & plusmn; 51,1 mcg h / mL, C max = 7.37 & plusmn; 1.83 mcg / ml e T max = 8.08 & plusmn; 4.39 ore; e per la tavoletta da 600 mg erano AUC = 199.39 & plusmn; 70.27 mcg h / mL, C max = 7.66 & plusmn; 2.09 mcg / ml e T max = 9.67 & plusmn; 4,89 ore. In questo studio il mezzo alimentato / digiuno rapporti per uno e mezzo a 400 mg compresse e la tavoletta da 600 mg sono stati circa 112% e 104%, rispettivamente. In un altro studio, la biodisponibilità del 600 mg teofillina (anidro) a rilascio prolungato Tablet è stato esaminato con la somministrazione mattina e sera. Questa dose singola, studio crossover in 22 uomini sani è stato condotto in condizioni alimentati (standard di dieta ricca di grassi). I risultati hanno dimostrato alcuna differenza clinicamente significativa della biodisponibilità del 600 mg teofillina (anidro) a rilascio prolungato Tablet somministrato al mattino o alla sera. I risultati sono stati: AUC = 233,6 & plusmn; 45,1 mcg h / mL, C max = 10.6 & plusmn; 1.3 mcg / ml e T max = 12.5 & plusmn; 3.2 ore con un dosaggio di mattina; AUC = 209.8 & plusmn; 46,2 mcg h / mL, C max = 9.7 & plusmn; 1.4 mcg / ml e T max = 13.7 & plusmn; 3.3 ore con somministrazione serale. Il rapporto PM / AM era 89,3%. Le caratteristiche di assorbimento di teofillina (anidro) a rilascio prolungato compresse (teofillina anidro) sono stati ampiamente studiati. Uno studio allo stato stazionario di crossover biodisponibilità in 22 maschi normali rispetto a due teofillina (anidro) a rilascio prolungato 400 mg compresse ogni 24 ore somministrato alle 8 del mattino subito dopo la colazione con un riferimento a rilascio controllato del prodotto teofillina BID somministrato in soggetti alimentati alle 8 del mattino subito dopo la prima colazione e 20:00 subito dopo la cena (769 calorie, composta da 97 grammi di carboidrati, proteine 33 grammi e 27 grammi di grasso). I parametri farmacocinetici di teofillina (anidro) a rilascio prolungato 400 mg compresse in queste condizioni di stato stazionario erano AUC = 203.3 & plusmn; 87,1 mcg h / mL, C max = 12.1 & plusmn; 3.8 mcg / ml, C min = 4.50 & plusmn; 3.6 , T max = 8.8 & plusmn; 4.6 ore. Per il prodotto BID di riferimento, i parametri farmacocinetici sono stati AUC = 219,2 & plusmn; 88,4 mcg h / mL, C max = 11.0 & plusmn; 4.1 mcg / ml, C min = 7.28 & plusmn; 3.5, T max = 6.9 & plusmn; 3.4 ore. La fluttuazione percentuale media [(C max - C min / C min) x100] = 169% per il regime una volta al giorno e il 51% per il regime di riferimento BID prodotto. La biodisponibilità del 600 mg teofillina (anidro) a rilascio prolungato Tablet è stata ulteriormente valutata in una dose multipla, studio allo stato stazionario in 26 uomini sani confrontando il Tablet 600 mg di uno e mezzo 400 mg teofillina (anidro) a rilascio prolungato compresse. Tutti i soggetti avevano precedentemente stabilito teofillina distanze di & le; 4 l / ora e sono stati trattati una volta al giorno per 6 giorni a stomaco pieno. I risultati hanno mostrato differenza clinicamente significativa tra il 600 mg e uno e mezzo 400 mg teofillina (anidro) a rilascio prolungato regimi Tablet. risultati allo stato stazionario sono state: Il rapporto di biodisponibilità per le compresse 600/400 mg è stato del 98,8%. Così, in tutte le condizioni di studio mg compresse 600 è bioequivalente a una volta e mezza a 400 mg. Gli studi dimostrano che fino a quando i soggetti sono stati sia costantemente alimentati o costantemente tenuti a digiuno, c'è la biodisponibilità simile con la somministrazione una volta al giorno di teofillina (anidro) a rilascio prolungato compresse se dosato al mattino o alla sera. Distribuzione. Una volta teofillina entra nella circolazione sistemica, circa il 40% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. La teofillina Nessun impegno distribuisce in tutta l'acqua del corpo, ma distribuisce male in grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione di teofillina è approssimativamente 0,45 L / kg (range da 0,3 a 0,7 l / kg) in base al peso corporeo ideale. La teofillina passa liberamente attraverso la placenta, nel latte materno e nel liquido cerebrospinale (CSF). Saliva teofillina concentrazioni concentrazioni sieriche non legate approssimative, ma non sono affidabili per il monitoraggio di routine o terapeutico a meno che non si utilizzano tecniche speciali. Un aumento del volume di distribuzione della teofillina, dovuto principalmente alla riduzione del legame alle proteine plasmatiche, si verifica nei neonati prematuri, pazienti con cirrosi epatica, acidemia non corretta, gli anziani e nelle donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In questi casi, il paziente può mostrare segni di tossicità in totale (+ legati non legato) le concentrazioni sieriche di teofillina nel range terapeutico (da 10 a 20 mcg / mL) a causa di concentrazioni elevate di farmaco non legato farmacologicamente attivo. Analogamente, un paziente con ridotta Teofillina legame possono avere una concentrazione totale del farmaco sub-terapeutici mentre la concentrazione legato farmacologicamente attivo è nel range terapeutico. Se solo la concentrazione sierica totale teofillina si misura, questo può portare ad un aumento della dose inutile e potenzialmente pericoloso. Nei pazienti con ridotta legame con le proteine, la misurazione della concentrazione sierica di teofillina non legato fornisce un mezzo più affidabile di un aggiustamento del dosaggio di misurazione della concentrazione sierica totale teofillina. Generalmente, le concentrazioni di teofillina non legato devono essere mantenuti nell'intervallo da 6 a 12 mcg / mL. Metabolismo: Dopo somministrazione orale, teofillina non subisce alcuna eliminazione di primo passaggio misurabile. Negli adulti e nei bambini al di là di un anno di età, circa il 90% della dose è metabolizzato a livello epatico. La biotrasformazione avviene tramite demetilazione a 1-metilxantina e 3-metilxantina e idrossilazione ad acido 1,3-dimethyluric. 1-metilxantina è ulteriormente idrossilato, da xantina ossidasi, ad acido 1-methyluric. Circa il 6% di una dose teofillina è N-metilati alla caffeina. La teofillina demetilazione a 3-metilxantina è catalizzata dal citocromo P-450 1A2, mentre citocromi P-450 e P-2E1 450 3A3 catalizzano la idrossilazione ad acido 1,3-dimethyluric. Demetilazione a 1-metilxantina sembra essere catalizzata sia dal citocromo P-450 1A2 del citocromo o strettamente correlati. Nei neonati, la via N-demetilazione è assente mentre la funzione della via idrossilazione è marcatamente carente. L'attività di questi percorsi aumenta lentamente a livelli massimi di un anno di età. Caffeina e 3-metilxantina sono gli unici metaboliti teofillina con attività farmacologica. 3-metilxantina ha circa un decimo l'attività farmacologica di teofillina e concentrazioni sieriche in adulti con funzione renale normale sono & lt; 1 mcg / ml. In pazienti con malattia renale allo stadio terminale, 3-metilxantina può accumularsi a concentrazioni che approssimano la concentrazione teofillina non metabolizzato. le concentrazioni di caffeina sono di solito non rilevabili negli adulti a prescindere dalla funzione renale. Nei neonati, la caffeina può accumularsi a concentrazioni che approssimano la concentrazione teofillina non metabolizzato e, quindi, esercitare un effetto farmacologico. Entrambe le N-demetilazione e idrossilazione percorsi della teofillina biotrasformazione sono capacità limitate. A causa della grande variabilità interindividuale del tasso di metabolismo teofillina, non linearità di eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a sieriche di teofillina concentrazioni & lt; 10 mcg / mL. Dal momento che risultati di questa non-linearità in più di variazioni proporzionali delle concentrazioni sieriche di teofillina con variazioni del dosaggio, si consiglia di procedere ad aumenti o diminuzioni di dosi in piccoli incrementi al fine di ottenere i cambiamenti desiderati in concentrazioni sieriche di teofillina (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella VI). previsione accurata di dose dipendenza del metabolismo teofillina in pazienti a priori non è possibile, ma i pazienti con tassi molto elevati di spazio iniziale (ossia allo steady-state basse concentrazioni di siero di teofillina a sopra dosi medie) hanno la maggiore probabilità di vivere grandi cambiamenti nel sierici di teofillina concentrazione in risposta ai cambiamenti Dosaggio. Escrezione. Nei neonati, circa il 50% della dose teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Al di là dei primi tre mesi di vita, circa il 10% della dose teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Il resto è escreto nelle urine principalmente come 1,3-dimethyluric acido (da 35 a 40%), acido 1-methyluric (20 a 25%) e 3-metilxantina (da 15 a 20%). Dal momento che poco teofillina viene escreto immodificato nelle urine e poiché metaboliti attivi della teofillina (ad esempio caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi, anche a fronte di malattia renale allo stadio terminale, aggiustamento di dosaggio per insufficienza renale è necessaria adulti e bambini & gt; 3 mesi di età. Al contrario, la grande frazione della dose di teofillina escreta nelle urine immodificato teofillina e caffeina nei neonati richiede particolare attenzione alla riduzione della dose e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina nei neonati con ridotta funzionalità renale (vedi AVVERTENZE). Le concentrazioni sieriche allo steady-state. Dopo dosi multiple di teofillina, steady-state si raggiunge in 30 a 65 ore (in media 40 ore) negli adulti. Allo stato stazionario, su un regime di dosaggio con intervalli di 24 ore, la concentrazione minima media prevista è circa il 50% della concentrazione media, ipotizzando un Teofillina emivita media di 8 ore. La differenza tra il picco e concentrazioni di valle è maggiore nei pazienti con più spazio teofillina rapida. In questi pazienti la somministrazione di teofillina può essere richiesto con maggiore frequenza (ogni 12 ore). Popolazioni speciali (vedi tabella I valori per la clearance e tempo di dimezzamento) Geriatrica. La clearance della teofillina è diminuito in media del 30% negli anziani sani (& gt; 60 anni) rispetto ai giovani adulti sani. Una grande attenzione alla riduzione della dose e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina è richiesto nei pazienti anziani (vedi AVVERTENZE). Pediatria. La clearance della teofillina è molto basso nei neonati (vedi AVVERTENZE). pallone Teofillina raggiunge valori massimi di un anno di età, rimane relativamente costante fino a circa 9 anni e poi diminuisce lentamente di circa il 50% a valori adulti a circa età 16. escrezione renale di invariato teofillina nei neonati è pari a circa il 50% della dosaggio, rispetto a circa il 10% in bambini di età superiore a tre mesi e negli adulti. Una grande attenzione alla selezione dosaggio e il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina sono necessari in pazienti pediatrici (vedi AVVERTENZE e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Genere. Le differenze di genere in teofillina gioco sono relativamente piccole ed è improbabile che essere di rilevanza clinica. Significativa riduzione teofillina gioco, tuttavia, è stata riportata nelle donne il 20 giorno del ciclo mestruale e durante il terzo trimestre di gravidanza. Corsa. differenze di farmacocinetica in teofillina spazio di razza non sono stati studiati. Insufficienza renale. Solo una piccola frazione, ad esempio circa il 10%, della dose somministrata teofillina viene escreto immodificato nelle urine dei bambini superiore a tre mesi di età e adulti. Dal momento che poco teofillina viene escreto immodificato nelle urine e poiché metaboliti attivi della teofillina (ad esempio caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi, anche a fronte di malattia renale allo stadio terminale, aggiustamento di dosaggio per insufficienza renale è necessaria adulti e bambini & gt; 3 mesi di età. Al contrario, circa il 50% della dose somministrata teofillina viene escreto immodificato nelle urine nei neonati. Una grande attenzione alla riduzione della dose e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina sono tenuti nei neonati con ridotta funzionalità renale (vedere AVVERTENZE). Insufficienza epatica. clearance della teofillina è diminuita del 50% o più nei pazienti con insufficienza epatica (ad esempio cirrosi, epatite acuta, colestasi). Una grande attenzione alla riduzione della dose e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina è richiesto nei pazienti con ridotta funzionalità epatica (vedi AVVERTENZE). Insufficienza cardiaca congestizia (CHF). clearance della teofillina è diminuita del 50% o più nei pazienti con CHF. Il grado di riduzione della teofillina pallone in pazienti con CHF appare direttamente correlata alla gravità della malattia cardiaca. Poiché Teofillina gioco non dipende dal flusso di sangue al fegato, riduzione del gioco sembra essere dovuto alla funzione di epatociti alterata piuttosto ridotta perfusione. Una grande attenzione alla riduzione della dose e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina è richiesto nei pazienti con CHF (vedi AVVERTENZE). I fumatori. Tabacco e fumare marijuana sembra aumentare la clearance di teofillina per induzione delle vie metaboliche. clearance della teofillina ha dimostrato di aumentare di circa il 50% nei giovani fumatori adulti di tabacco e di circa il 80% negli anziani fumatori di tabacco rispetto ai soggetti non fumatori. esposizione al fumo passivo è stato anche dimostrato di aumentare la distanza teofillina fino al 50%. Astinenza da fumo di tabacco per una settimana provoca una riduzione di circa il 40% in teofillina pallone. Una grande attenzione alla riduzione della dose e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina è richiesto nei pazienti che smettono di fumare (vedi AVVERTENZE). L'uso di gomme alla nicotina ha dimostrato di avere alcun effetto sulla Teofillina pallone. Febbre. Febbre, indipendentemente dalla sua causa di fondo, può diminuire la clearance della teofillina. L'ampiezza e la durata della febbre sembrano essere direttamente correlato al grado di riduzione della teofillina pallone. Dati precisi mancano, ma una temperatura di 39 & deg; C (102 & deg; F) per almeno 24 ore è probabilmente necessario per produrre un clinicamente significativo aumento delle concentrazioni sieriche di teofillina. I bambini con i tassi rapidi di teofillina gioco (vale a dire quelli che richiedono una dose che è sostanzialmente più grande della media [ad esempio & gt; 22 mg / kg / die] per ottenere un picco terapeutica concentrazione sierica di teofillina quando afebrile) possono essere a maggior rischio di effetti tossici dalla ridotta clearance durante la febbre sostenuta. Una grande attenzione alla riduzione della dose e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina è richiesto nei pazienti con febbre sostenuta (vedi AVVERTENZE). Varie. Altri fattori associati con clearance della teofillina diminuzione includono il terzo trimestre di gravidanza, sepsi con insufficienza multiorgano, e l'ipotiroidismo. Una grande attenzione alla riduzione della dose e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina sono necessari in pazienti affetti da una delle seguenti condizioni (vedi AVVERTENZE). Altri fattori associati ad un aumento della clearance teofillina includono l'ipertiroidismo e la fibrosi cistica. STUDI CLINICI: Nei pazienti con asma cronica, inclusi i pazienti con asma grave che necessitano di corticosteroidi per via inalatoria o giorni alterni corticosteroidi per via orale, molti studi clinici hanno dimostrato che teofillina diminuisce la frequenza e la gravità dei sintomi, tra cui esacerbazioni notturne, e diminuisce la & ldquo; se necessario & rdquo ; all'uso di inalatori beta 2 agonisti. La teofillina è stato anche dimostrato di ridurre la necessità di brevi cicli di prednisone orale giornaliera per alleviare riacutizzazioni di ostruzione delle vie aeree che non rispondono ai broncodilatatori a asmatici. Nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), gli studi clinici hanno dimostrato che la teofillina diminuisce la dispnea, l'intrappolamento dell'aria, il lavoro respiratorio, e migliora la contrattilità della muscolatura diaframmatica con poco o nessun miglioramento nelle misure di funzionalità polmonare. Indicazioni e impiego per Teofillina Teofillina è indicato per il trattamento dei sintomi e reversibile ostruzione associati con l'asma cronica e altre malattie polmonari croniche, per esempio enfisema e bronchite cronica. Interazioni farmaco-alimentari: La biodisponibilità della teofillina (anidro) a rilascio prolungato compresse è stato studiato con la co-somministrazione di cibo. In tre studi monodose, i soggetti indicati teofillina (anidro) a rilascio prolungato 400 mg o 600 mg compresse con un pasto ad alto contenuto di grassi standardizzati sono stati confrontati a condizioni di digiuno. A stomaco pieno, sono state aumentate il picco di concentrazione plasmatica e la biodisponibilità; Tuttavia, un aumento brusco del tasso e il grado di assorbimento non era evidente (vedi farmacocinetica, assorbimento). L'aumento di picco e il grado di assorbimento in condizioni alimentati suggerisce che il dosaggio deve essere idealmente somministrato regolarmente con o senza cibo. L'effetto di altri farmaci sulla sierici di teofillina Concentrazione Misure: La maggior parte dei test di siero di teofillina in uso clinico sono saggi immunologici che sono specifici per la teofillina. Altre xantine quali caffeina, diprofillina e pentossifillina non vengono rilevati tramite questi saggi. Alcuni farmaci (ad esempio cefazolina, cefalotina), tuttavia, possono interferire con alcune tecniche HPLC. Caffeina e xantina metaboliti nei neonati o pazienti con disfunzione renale possono causare la lettura da parte di alcuni metodi di ufficio reagente secco per essere superiore alla concentrazione sierica reale teofillina. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità: studi di cancerogenesi a lungo termine sono stati condotti nei topi (dosi orali 30 a 150 mg / kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg / kg). I risultati sono in attesa. La teofillina è stato studiato in Ames salmonella, in vivo e in vitro, citogenetica micronuclei e sistemi di test ovariche di criceto cinese e non ha dimostrato di essere genotossico. In a 14 settimane di studio riproduzione continua, teofillina, somministrato a coppie di accoppiamento di B6C3F 1 topi a dosi orali di 120, 270 e 500 mg / kg (circa 1,0 a 3,0 volte la dose in mg / m 2 base) ridotta fertilità, come evidenziato da una diminuzione del numero di cuccioli vivi per cucciolata, diminuisce nel numero medio di cucciolate per coppia fertile, e aumenti il periodo di gestazione, alla dose elevata così come diminuisce la percentuale di cuccioli nati vivi in media e alta dose. In 13 studi di tossicità settimana, teofillina è stato somministrato ai ratti F344 e B6C3F 1 topi a dosi orali da 40 a 300 mg / kg (circa 2,0 volte la dose umana su base mg / m 2). Alla dose elevata, tossicità sistemica è stata osservata in entrambe le specie, tra cui diminuzione del peso dei testicoli. Gravidanza: Effetti teratogeni: Categoria C: Negli studi in cui topi in gravidanza, ratti e conigli sono stati trattati durante il periodo dell'organogenesi, teofillina ha prodotto effetti teratogeni. In studi con topi, una singola dose intraperitoneale ae sopra 100 mg / kg (approssimativamente uguale alla dose massima raccomandata orale per adulti su base mg / m 2) durante l'organogenesi prodotta palatoschisi e anomalie digitali. Micromelia, micrognazia, piede torto, ematoma sottocutaneo, palpebre aperte, e embrioletalità sono stati osservati a dosi che sono circa 2 volte la dose massima raccomandata per via orale per gli adulti su base mg / m 2. In uno studio sui ratti dosati dal concepimento attraverso organogenesi, una dose orale di 150 mg / kg / die (circa 2 volte la dose massima raccomandata per via orale per gli adulti su un / m base mg 2) ha prodotto anomalie digitali. Embrionale è stato osservato con una dose sottocutanea di 200 mg / kg / die (circa 4 volte la dose massima raccomandata per via orale per gli adulti su base mg / m 2). In uno studio in cui i conigli in stato di gravidanza sono stati trattati durante l'organogenesi, una dose endovenosa di 60 mg / kg / die (circa 2 volte la dose massima raccomandata per via orale per gli adulti su un mg / m 2 di base), che ha causato la morte di un doe e segni clinici in altri, prodotti palatoschisi ed era embrioletale. Dosi ae sopra 15 mg / kg / giorno (inferiore alla dose massima raccomandata orale per adulti su / m base mg 2) ha aumentato l'incidenza di modificazioni scheletriche. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. La teofillina deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Le madri che allattano: teofillina sia escreto nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di tossicità lieve nel lattante umani. La concentrazione di teofillina nel latte materno è circa equivalente alla concentrazione del siero materno. Un bambino ingestione di un litro di latte contenente da 10 a 20 mcg / ml di teofillina al giorno è probabilità di ricevere da 10 a 20 mg di teofillina al giorno. effetti avversi gravi nel neonato è improbabile a meno che la madre ha concentrazioni sieriche di teofillina tossiche. Pediatric Use: teofillina è sicuro ed efficace per le indicazioni approvate in pazienti pediatrici. La dose di teofillina manutenzione deve essere selezionato con cautela nei pazienti pediatrici in quanto il tasso di teofillina gioco è molto variabile su tutta la gamma di età pediatrica (vedi farmacologia clinica Tabella I. AVVERTENZE. E DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella V). Geriatric Uso: I pazienti anziani sono ad un rischio significativamente maggiore di subire gravi tossicità da teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa di farmacocinetica e farmacodinamica cambiamenti associati con l'invecchiamento. La clearance della teofillina è diminuito in media del 30% negli anziani sani (& gt; 60 anni) rispetto ai giovani adulti sani. clearance della teofillina può essere ulteriormente ridotto di malattie concomitanti prevalenti negli anziani, che compromettere ulteriormente clearance di questo farmaco e hanno il potenziale per aumentare i livelli sierici e potenziale tossicità. Queste condizioni includono funzionalità renale compromessa, malattia polmonare ostruttiva cronica, insufficienza cardiaca congestizia, malattie epatiche e un aumento della prevalenza di uso di determinati farmaci (vedi PRECAUZIONI: interazioni farmacologiche), con la possibilità di farmacocinetica e farmacodinamica. Il legame proteico può essere diminuita nella risultante anziani in una quota maggiore della concentrazione sierica totale teofillina in forma non legato farmacologicamente attivo. I pazienti anziani sembrano anche essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo sovradosaggio cronica rispetto ai pazienti più giovani. Una grande attenzione alla riduzione della dose e frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina è richiesto nei pazienti anziani (vedi PRECAUZIONI, Monitoraggio Siero teofillina Concentrazioni. e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). La dose massima giornaliera di teofillina in pazienti maggiore di 60 anni di età di solito non deve superare i 400 mg / giorno a meno che il paziente continua a essere sintomatico e il picco di stato stazionario concentrazione sierica teofillina è & lt; 10 mcg / ml (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE ). dosi di teofillina superiore a 400 mg / die devono essere prescritti con cautela nei pazienti anziani. La teofillina deve essere prescritto con cautela nei pazienti maschi anziani con ostruzione del flusso parziale preesistenti, come l'allargamento della prostata, a causa del rischio di ritenzione urinaria. Reazioni avverse sovradosaggio Generale. ogni 24 ore. Teofillina distribuisce poco in grasso corporeo, pertanto dose mg / kg deve essere calcolata sulla base del peso corporeo ideale. L'applicazione di queste raccomandazioni di dosaggio generali ai singoli pazienti deve tener conto delle caratteristiche cliniche uniche di ciascun paziente. Tabella VI. &parà; Dall'altro lato. Dall'altro lato. Conservare a 20 & deg; a 25 & deg; C (68 & deg; a 77 & deg; C) [Cfr USP Controlled temperatura ambiente]. Erogare in un contenitore stretto, resistente alla luce. DISPLAY PACCHETTO LABEL. PRINCIPAL
No comments:
Post a Comment